Основал его Димитрий Прилуцкий, игумен Никольского монастыря в городе Переславле-Залесском, прославленный русский святой. Спасо-Прилуцкий монастырь пользовался большим уважением со стороны великих князей Иоанна III, Василия III и Иоанна IV.
В настоящее время в древней обители располагается Вологодская духовная семинария.
13 ноября для учащихся первого и второго курса бакалавриата была проведена обзорная экскурсия по монастырю. Студенты ознакомились с историей древней обители, посетили храмы и основные архитектурные сооружения, помолились перед многочисленными святынями. Экскурсию для воспитанников провел руководитель паломнической службы монастыря, индивидуальный наставник 3 курса семинарии иеромонах Мартиниан (Киселев).